Химиотерапия при метастазах в печени

Тактика ведения больного метастатическим колоректальным раком с изолированными метастазами в печень

Опубликовано в журнале:
современная онкология | репринт | 2009

А.А. Трякин
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Вступление

Рак толстой кишки (РТК), включая рак прямой кишки, занимает 3-е место в структуре заболеваемости в России. Так, в 2005 г. в России было диагностировано 53 000 новых случаев РТК, в половине из которых потребовалась химиотерапия по поводу диссеминации заболевания. На протяжении последних двух десятков лет наблюдается значительный прорыв в терапии распространенного РТК. Он, прежде всего, связан с появлением новых лекарственных препаратов (иринотекана, оксалиплатина, бевацизумаба, цетуксимаба), а также с повышением частоты выполнения резекций печени и легких при их метастатическом поражении. Результатом этого явилось драматическое увеличение медианы продолжительности жизни больных с 6 мес до 24 мес.

Несмотря на большое число проведенных исследований, исчерпывающий ответ на ряд вопросов до сих пор не получен. Какой режим химиотерапии первой линии выбрать? Какова оптимальная продолжительность терапии? Есть ли необходимость поддерживающей терапии бевацизумабом и/или химиотерапией после достижения эффекта? Какова оптимальная тактика при операбельных метастазах в печень?

Клинический случай

Мужчина, 39 лет, на фоне полного здоровья 3 июля 2006 г. был экстренно госпитализирован в общехирургический стационар с клинической картиной острой кишечной непроходимости. При лапаротомии выявлена стенозирующая опухоль сигмовидной кишки без признаков диссеминации заболевания. Произведена резекция сигмовидной кишки с формированием колостомы. В послеоперационном периоде были выполнены рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, не выявившие отдаленных метастазов. Патоморфологическое заключение: умеренно дифференцированная аденокарцинома, pT4N0M0 (исследовано 4 регионарных лимфатических узла). Пациенту было рекомендовано наблюдение.

Через 6 нед после операции пациент самостоятельно обратился в клинику РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. На момент обращения в клинику он полностью восстановился после операции, жалоб не предъявлял. Была выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, при которой были выявлены два метастаза в S6 печени диаметром 2,6 см и 1,3 см соответственно (рис. 1). Анализы крови — без патологии, значения опухолевых маркеров РЭА и СА-19.9 соответствуют норме. Произведена аспирационная биопсия большего очага в печени, подтвердившая метастаз аденокарциномы кишечного типа. Таким образом, у пациента имелись два резектабельных метастаза в правой доле печени. Было решено провести 6 курсов предоперационной химиотерапии по программе FOLFOX в сочетании с бевацизумабом, с последующим выполнением резекции правой доли печени и аналогичной адъювантной химиотерапией.

Рис. 1. КТ до начала лечения (август 2006 г.): два метастаза в S6 правой доли печени.

В августе-сентябре 2006 г. проведены 3 курса химиотерапии режимом FOLFOX-6 в сочетании с бевацизумабом 5 мг/кг каждые 2 нед без токсичности. Выполненная контрольная КТ показала полное исчезновение определявшихся ранее метастазов (рис. 2). Учитывая эффект терапии было решено провести еще 1 курс химиотерапии FOLFOX без бевацизумаба и далее выполнить резекцию области ранее определявшихся метастазов. Однако пациент неожиданно отказался от хирургического лечения. В данной ситуации была продолжена лекарственная терапия.

Рис. 2. КТ после 3 курсов FOLFOX в сочетании с бевацизумабом (октябрь 2006 г.): полная регрессия метастазов в печени.

Суммарно проведено 9 курсов химиотерапии FOLFOX в сочетании с бевацизумабом. Лечение хорошо переносилось, явления токсичности не превышали I степень: холодовые реакции, тошнота, общая слабость. Не наблюдались и такие специфические для бевацизумаба токсические явления, как протеинурия и артериальная гипертензия.

Комплексное обследование после 9 курсов терапии подтвердило полный эффект. Было принято решение о продолжении монотерапии бевацизумабом, однако по финансовым причинам лечение не было продолжено: компания, оплачивавшая лечение пациента в рамках добровольного медицинского страхования, не могла продолжать дорогостоящую терапию. Учитывая желание пациента избавиться от колостомы, через 2 мес после завершения химиотерапии (март 2007 г.) была выполнена операция по восстановлению непрерывности кишечной трубки. Обследование, включавшее интраоперационное УЗИ печени, не выявило признаков заболевания. Пациент оставался под наблюдением в клинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

По состоянию на последнее наблюдение (март 2009 г.) — 26 мес после завершения лекарственной терапии — у больного сохраняется полный эффект. По данным КТ, на месте ранее существовавшего большего метастаза в S6 печени стал определяться кальцинат (рис. 3). Другой неожиданной находкой стало обнаружение в просветах ветвей правой легочной артерии тромботических масс — рентгенологический признак тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). При этом на протяжении нескольких предшествовавших месяцев у пациента отсутствовала всякая специфическая для ТЭЛА симптоматика. При изучении свертывающей системы крови, включая уровень D-димера, все значения были в пределах нормы. Пациенту назначен эноксипарин (Клексан) 40 мг ежедневно на протяжении 6 мес.

Рис. 3. КТ через 26 мес после завершения терапии FOLFOX в сочетании с бевацизумабом (март 2009 г.): сохраняющаяся полная регрессия метастазов в печени. Появление кальцината на месте одного из них.

Обсуждение

Данное клиническое наблюдение не является, к сожалению, типичным как по исходной распространенности опухолевого процесса, так и по достигнутому эффекту. Изолированное метастатическое поражение печени при РТК имеет место у 50% пациентов с IV стадией заболевания, при этом лишь 20-30% из них исходно радикально резектабельны. Выполнение радикальной (R0) резекции позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость до 30-40% по сравнению с

Метастазы в печени

Метастазы в печени – это не приговор и не повод для отчаяния. Современная медицина предлагает множество путей решения проблемы, а обратившись, не теряя времени на лечение, у вас есть шанс остановить смертельно опасное заболевание и вернуться к нормальной жизни.

Говоря о метастазах, подразумевают вторичные раковые очаги, которые образовываются клетками, отделившимися от основной опухоли и мигрировавшими в другие части тела с помощью кровотока или лимфы.

Почему поражение печени при раке неизбежно?

Печень – это «любимое» место для локализации метастатических узлов, образованных злокачественными клетками при раке любого органа. Первичное поражение может быть в лёгких, в почках, в желудке или поджелудочной железе, кишечнике – где угодно, и оно неизбежно перейдет в этот орган. Объясняется данный факт предельно просто: ток крови, прежде чем направиться к сердцу после оборота в организме, проходит очистку в печени, а значит, раковые клетки, отделившиеся от опухоли и попавшие в кровь, не пройдут барьер, но осядут в печеночных тканях. Здесь они «закрепляются», и начинают активно продолжать свою жизнедеятельность, бесконтрольно делясь и образуя метастатические узлы. Постепенно заражаются здоровые клетки печени, сдавливаются сосуды, она начинает разрушаться и перестает в полной мере выполнять свои функции. Реже всего метастазирует рак глотки, полости рта, простаты, матки, и почти не встречается вторичное поражение его от головного мозга.

Особенности макроскопической и гистологической картины

Поражение может быть различным: бывает, что исследование выявляет один-два узла, но нередки и множественные образования, приводящие к сильнейшему увеличению в размере органа (до 5 кг).

На УЗИ метастазы выглядят как белые включения разных размеров, с округлыми формами и имеющие четко выраженные границы. Что касается консистенции, то она находится в зависимости от соотношения имеющихся в узле злокачественных клеток и фиброзной стромы. Бывает, наблюдается некроз расположенных в центральной части метастатического узла клеток, что связано с недостаточностью его кровоснабжения. Зачастую над периферическими узлами развивается воспаление капсулы печени, нередко с переходом на соседствующую с ней париетальную брюшину. Инвазия раковых клеток чаще наблюдается в воротную вену, при этом непосредственно артерии редко подвергаются такому поражению, даже когда оказываются в эпицентре злокачественного процесса.

УЗИ – как один из методов диагностики

Характерно, что активность попавших в печень клеток сначала сдерживается иммунной системой и они начинают размножаться не сразу, но в какой-то момент ситуация кардинально меняется и они уже быстро растут, вовлекая в процесс обширные зоны органа и по лимфопутям, и по воротной вене.

По гистологическому строению метастазы в печени чаще всего такие же, как и «материнская» опухоль, но не всегда. Бывает, что она высокодифференцированная, тогда как образованные от нее метастатические узлы – слабо дифференцированные.

Какими признаками проявляется патологический процесс

На первых порах, пока размеры метастатических узлов минимальны и не превышают 2 см, симптомов метастазы в печени могут и не проявлять. Болезнь сопровождается только общими признаками, характерными для разных патологий:

  • слабостью;
  • повышенной утомляемостью;
  • недомоганием и повышением температуры;
  • общим ухудшением самочувствия.

Только после того, как рост метастаз в печени начинает мешать оттоку желчи или препятствовать кровотоку, пациенты начинают ощущать их характерное присутствие в виде:

  • болезненности, тяжести и распирания в области правого подреберья;
  • частой тошноты, рвоты (бывает и не по одному разу в день);
  • горького привкуса во рту;
  • пожелтения слизистых оболочек (что говорит о затрагивании желчного пузыря) и кожных покровов, причем, кожа может принять и землистый оттенок;
  • кожного зуда;
  • диареи;
  • снижения аппетита, часто до анорексии;
  • развитием асцита (водянки, т.е. скопления жидкости в животе).

Характерным признаком становится расширение вен и проступание их к поверхности кожи в виде сетки. Чаще всего они расходятся от пупка в разных направлениях, как бы напоминая «голову Медузы Горгоны». Также на коже проступают сосудистые сеточки.
Консультация израильского специалиста

Неизбежным симптомом метастаз в печени перед смертью является крайняя степень истощения пациента – кахексия. Работа системы пищеварения парализуется, функции кишечника нарушены, наблюдаются внутренние кровотечения, аппетит полностью отсутствует, и даже минимальный прием пищи сопровождается рвотой с кровью.

Как проводится диагностика метастатического поражения органа

Поставить диагноз на основании клинических проявлений, даже самых характерных, невозможно. Заподозрить патологический процесс можно, заметив изменения в анализе крови:

Локальная химиотерапия при метастазах в печени. Часть 1.

Место локальной химиотерапии при изолированных нерезектабельных метастазах в печени.

Нерезектабельные метастазы — это весьма дискутабельный вопрос. Опыт лечения — более 900 больных за последние 20 лет. Внутрисосудистые вмешательства, которые мы применяем в нашей клинике, достаточно известны.

Химиоинфузия в печёночную артерию — это когда вы устанавливаете катетер и вводите химиопрепарат.

Химиоэмболизация печёночной артерии — это когда вы вводите химиопрепарат на масляной основе и выполняете эмболизацию питающих ветвей, таким образом, вызывая частичный некроз опухоли. Химиоэмболизацию мы выполняем как дополнение к печеночной артерии и в последнее время приобрели опыт радиоэмболизации, селективной внутриартериальной.

Противопоказания к этим видам лечения понятны:

  • отсутствие гистологического подтверждения (биопсии);
  • значительное внепеченочное распространение;
  • недостаточные функциональные резервы печени: то есть слишком большой объем опухоли, тромбоз внутривенный, повышение билирубина и т.д.

Все эффекты внутриартериального лечения основаны на том, что опухоль печени снабжается в основном из печёночной артерии, нормальная ткань на треть из печеночной артерии, а две третьих из вены. Вводя препараты или акклюзируя в печёночную артерию, мы воздействуем на опухоль сильно, а на здоровую ткань приемлемо. При химиоинфузии в печеночную артерию, существует эффект первого прохождения около 50% препарата остается в регионе, куда вы ввели этот препарат, в связи с этим на половину падает системная токсичность.

Методики, которые мы используем, можно разделить на чрескожные и интраоперационные. Чрескожные — это установка катетера черезбедренным доступом. Метод удобен тем, что вы чётко позиционируете катетер так, чтобы препарат попадал в весь объем печени. При необходимости можно выполнить эмболизацию нецелевых сосудов. Но после этого больной максиму 2-3 дня пролежит. Кроме этого препарат попадает в соседние артерии.

Хирургическая химиоинфузия. Специально таких операций наши хирурги не делают, обычно удаляется первичная опухоль, либо делается резекция печени, либо открытая радиочастотная абляция (РЧА) и одновременно выполняется установка порта. Катетер проводится через артерию, устанавливается в сосудах печени и порт подшивается под кожу. Затем амбулаторно делается пункция порта специальной иголкой. Проводятся циклы с такой частотой, которые необходимы.

В последнее время мы стали часто применять методику чрескожной установки портов. Пункция делается либо сверху, либо бедренным доступом, сейчас высококачественные катетеры, которые можно оставить в организме человека на 1-3 года, и он будет работать. Методика такая, что катетер заклинивается в гастродуоденальной артерии, чтобы, не смещался, артерия закрывается, делается боковое отверстие для того что бы был кровоток постоянный, чтобы, не тромбировался катетер, и также этот порт подшивается под кожу на бедре.

Результаты химиоинфузии постепенно стали улучшаться, учитывая регулярность выполнения этих курсов. К настоящему времени составляют 21-22 месяца при однолетней выживаемости от 70-90%. Это последние результаты, которые мы посчитали при использовании Оксалиплатина. Средняя продолжительность жизни умерших больных 22 месяца и почти 100% выживает в год.

Химиоэмболизация, это когда вводится химиопрепарат в смеси с масляным контрастным веществом. Эта методика хороша для гепатоцеллюлярного рака, гиперваскулярных метастазов, таких как злокачественная карциноида. При гипервоскулярных метастазах мы так же ее пробовали.

Механизм работы в том, что смесь химиопрепарата с маслом задерживается в опухоли, а из здоровой ткани в течении 2-х суток уходит. Таким образом, мы сделали одну инъекцию, а действие пролонгировано. Суспензия — это химиопрепарат, липиодол, гемостатическая губка. Необходимый курс 1 раз в 2 месяца. Это реже чем химиоинфузия. И обязательно КТ контроль.

Нередко мы дополняем химиоэмболизацию печеночной артерии химиоэмболизацией вены по периферии опухоли, так же кровоснабжаются воротные вены. Первый этап, это приартериальная эмболизация, через две недели делаем второй этап, пунктируем воротную вену, а так же вводим препарат с липиадолом. Нашим специалистам компьютерной томографии кажется, что при этом, накопление препарата опухолью лучше, чем только после артериальной эмболизации.

Есть сводные результаты примерно годичной давности, они четко зависят от числа циклов, мы считали сначала всех больных, но убедились что 1-2 цикла, это недостаточно, поэтому объясняем пациентам, что лечение такое же, как и любая химиотерапия. Обязательно лечение должно состоять из нескольких циклов при условии, что сделано 3 и более циклов, результаты химиоинфузии около 22 месяцев. Иногда анатомия не позволяет выполнить инфузию либо эмболизацию и приходиться делать комбинацию этих методов. Все на уровне 2-х лет.

Выживаемость пациентов при наилучших сочетаниях составляет от 17-ти до 28-ми месяцев, то есть 20-25% таких пациентов выживают 3 года. Возвращаясь к оксалиплатину мы заметили, что из 18-ти пациентов 15 погибли от генерализации опухолевого процесса в виде метастатического поражения костей, легких, и только 3% из-за прогрессии метастазов в печени, получается что у большинства пациентов процесс в печени мы можем остановить, но он вылезает в других органах.

Выводы. Методы интервенционной радиологии играют роль в лечении резектабельных метастазов колоректального рака в печени. Результаты выживаемости не хуже чем при системной химиотерапии, учитывая новые возможности технологий, такое лечение стало более комфортным для больных и они согласны на его проведение. Артериальная инфузия остается более распространенным способом при лечении метастазов в печени. И комбинированная артериопортальная эмболизация достаточно эффективна.

Метастазы в печени, лечение новыми методами

Инновационные методики по лечению патологии метастаз в печени сегодня наиболее актуальны. Именно мтс в печени являются обуславливающим фактором тяжести заболевания и ухудшают прогноз. Метастатические очаги – вторичные опухоли, развивающиеся при попадании сгустков раковых клеток в кровоток или ток лимфы (гематогенные и лимфогенные). Необходимые условия для миграции и роста метастазов в печени: инвазивный рост опухоли с прорастанием в кровеносные сосуды, ультраагрессивная опухоль с высокой степенью живучести клеток.

Какие опухоли «запускают» метастазирование в печень?

Рак поджелудочной, молочной железы, желудка и легких часто метастазирует в печень, опухоли мозга, мочевыводящих путей и репродуктивной системы – весьма редко.
Пути обсеменения раковыми клетками обусловлены особенностями кровоснабжения печени и лимфооттока. Печень кровоснабжается печеночной артерией, а также фильтрует кровь от всего пищеварительного тракта через систему портальной или воротной вены. Воротная вена чаще всего становится источником метастазов, плюс ко всему в синусоидах печени кровоток сильно замедлен, оттого клетки оседают и дают дочерние колонии — метастазируют. Далеко не все опухоли и не всегда дают дочерние очаги, и лечение метастаз в печени – обязательная процедура в случае их обнаружения, а не повод махнуть на пациента рукой!

Симптомы при вторичных опухолях

Обычно метастазы в печени не дают клиники по достижении определенных размеров и являются случайной находкой при обследовании или целенаправленном поиске метастазов. При интенсивном росте или критическом расположении признаки могут быть следующие:
• «Печеночная лень» (слабость, астения);
• Потеря аппетита, тошнота, похудание;
• Давление и распирание под правым ребром;
• Сосудистые звездочки, сухость кожи, кровоточивость, отеки и асцит (нарушение синтетической и обезвреживающей функции печени);
• Желтуха и зуд кожи (симптомы застоя желчи из-за сдавления протоков);
• Увеличение печени, неясная лихорадка;
• Кровотечение из пищеводных и геморроидальных вен (портальная гипертензия из-за нарушения печеночного кровотока);
• Диспепсия.
Все признаки развиваются из-за сдавления желчевыводящих протоков, нарушения синтетических или детоксикационных функций печени и печеночного кровотока.
Внешне печень с метастазами бугристая, увеличена в размерах, иногда весьма неоднородно. На разрезе метастатические очаги белые, с некрозом в центре, «венчиком» воспаления по периметру, новообразованными сосудами.
Гистология очага определяет, первичная ли аденокарцинома печени у пациента или вторичный метастатический очаг.

Диагностика

Нередко метастазы в печени становятся первой находкой, а потом обнаруживается первичный рак. УЗИ с 3D-визуализацией является общим скрининговым методом, дающим общую картину, которую можно уточнить с помощью аспирационной и кор-биопсии и гистологии. МСКТ, МРТ, позитронно-эмиссионная томография, ангиография, сцинтиграфия позволяют уточнить локацию опухоли, степень инвазии, кровоснабжение, отсевы в другие органы.
От диагностических данных зависит лечение метастаз в печени, хирургическая тактика и паллиативные вмешательства.

Лечим метастазы в печени

В Онкологическом центре специалисты уверены – наличие метастаз в печени не приговор для пациента! Для их удаления и облегчения состояния пациента применяются инновационные методы:
• Секторальная и атипичная резекция, в том числе с применением техники электрохирургии и аргоновых лазеров;
• Дренаж желчевыводящих протоков в кишечник (микрохирургические и рентгенхирургические техники);
• Точечная лапароскопическая лазерная или криодеструкция очагов. Метод бескровен, занимает до 15-20 минут;
• Чрескожная открытая радиочастотная абляция позволяет под УЗ- навигацией;
• Таргетная химиотерапия, в том числе прицельная терапия с использование венозных и артериальных портов (регионарная химиотерапия);
• Химиоэмблизация питающих метастаз сосудов (DES-технология) путем прицельного введения в печеночную артерию масляного раствора химиопрепарата (ишемия и цитотоксичность для опухолевой клетки);
• Электрохимический лизис (для очагов вблизи крупных сосудов, без термического повреждения здоровых тканей) как лечение метастаз в печени;
• Кибер-нож (лучевая тера высокой точности – до 1 мм, и частоты, не повреждающий здоровые ткани, соответствующий всем нормам абластики, не вызывающий кровотечений) для удаления очагов до 30 мм в количестве не более трех.
Множественные метастазы ухудшают прогноз, средняя выживаемость составляет год, плюс-минус полгода. Современные методики лечение метастаз в печени позволяют продлить пациенту жизнь с улучшением ее качества, а это немаловажно!

Осложнения и неотложные меры

Сдавление общего желчного протока (желтуха) и полой и воротной вен (асцит, кровотечение из геморроидальных и пищеводных вен) требует неотложного вмешательства, как и некроз метастатического узла. Экстренное лечение метастаз в печени включает дренирование желчи в кишечник или наружу, резекцию печени, коагуляцию или ушивание кровоточащих сосудов. Для предотвращения данных состояний требуется своевременное удаление метастазов.
Онкоцентр специализируется на радиохирургическом удалении метастазов печени с применением «Кибер-ножа». Техники с применением радиоволн высокой частоты и рентгеновского излучения в сочетании рентген- и УЗИ-контролем и использованием компьютерного моделирования и робота для сложных манипуляций позволяет добиться невероятных результатов и существенно продлить жизнь пациентам!

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: