Терапия ингибирования отрицательной регуляции иммунной системы

Регуляция иммунитета

Регуляция иммунитета — воздействия на активность иммунных органов, изменяющие иммунные ответы

Изменение иммунных ответов под влиянием психо-эмоционального состояние, питания, степени физической активности, биологических ритмов, привычек, климата и т.д.

называют регуляцией иммунитета. Исполнительными механизмами регуляции иммунитета у человека являются автономная нервная система и эндокринные органы. Выявлен относительный антагонизм влияний симпатической и парасимпатической нервной систем, а также катехоламиновых и инсулиноподобных гормонов на иммунитет.

Способность организма сохранять постоянство клеток и тканей меняется в зависимости от психического, эмоционального, биологического состояния, возраста, наследственности, биологических ритмов, питания, климата, поведения. Иначе говоря, иммунитет регулируется в соответствии с индивидуальными особенностями человека.

Общие положения регуляции функций, такие как ведущая роль психики, высшей нервной деятельности, нервных регуляций (нервизм) по отношению к другим (субординационные отношения), общих по сравнению с локальными и др., полностью приложимы к регуляции иммунитета.

У здорового человека активность иммунной системы изменяется так, чтобы обеспечить выживание. Такие изменения иммунитета опосредуются ЦНС, АНС, гуморальными и гормональными влияниями. Факторы, подтверждающие роль психики и ВНД, реализующиеся через активность ЦНС, АНС и периферических нервов, в регуляции состояния иммунитета человека широко известны. Так, установлена связь между типом ВНД человека и особенностями иммунного ответа, а также обратные зависимости — изменения условнорефлекторной деятельности вследствие иммунизации (в особенности при первичном ответе, Д.Ф.Плецитый, др.). В последнее время выявлена возможность образования условнорефлекторных сдвигов показателей иммунитета у человека после сочетания условного сигнала с подкреплением (введение адреналина).

Эмоциональный стресс сопровождается повышением пролиферации естественных клеток-киллеров (ЕКК), повышением активности тимус- зависимых лимфоцитов-хелперов, а невроз-снижением активности этой группы лимфоцитов.

Депрессия сопровождается общим снижением лейкоцитов, Т- хелперов и Т-супрессоров, а также ЕКК. В гипоталамусе выявлены волокна, содержащие интерлейкин -1-1b, опосредующий реакцию структуры мозга на неблагоприятные воздействия (охлаждение, перегревание, перенапряжение и т.д.).

Установлено, что у левшей чаще встречаются аллергические и аутоиммунные заболевания (вследствие наследственных или приобретенных свойств?).

Медиаторами иммунного ответа являются гормоны (глюкокортикоиды, нейропептиды, др.), а также полипептиды клеток иммунной системы. В частности, иммунные реакции модулируются АКТГ, бета- эндорфином, метэнкефалином и др. фрагментами проопиомеланокортина, синтезируемого клетками аденогипофиза). Эти гормоны воздействуют на рецепторы клеток иммунной системы. Например, метэнкефалин стимулирует формирование антителопродуцирующих клеток, рост клеточных колоний в тимусе и селезенке.

Однако концентрация бета- эндорфинов в плазме является решающим фактором в появлении конечного эффекта: низкие концентрации ( 1/10.-14 моль) стимулируют, а более высокие подавляют продукцию специфических антигерпетических систем.

Важным фактором регуляции иммунитета является характер и тип питательных веществ. Полиненасыщенные жирные кислоты пищи подавляют активность ЕКК, усиливают синтез простагландина ИГЕ. Наоборот, арахидоновая кислота пищи, подавляя синтез ПГЕ, стимулирует иммунитет. Ограничение белковой пищи вызывает снижение активности Т-хелперов, миграцию макрофагов и их способность образовывать антитела. Состав флоры кишечника в значительной степени определяет состояние иммунитета человека. Например, коринебактерии JК прямой кишки выявляются у людей с выраженным иммунодефицитом (лейкоз, СПИД, др.). Иммунорегуляция липопротеидами низкой плотности, появляющимися в плазме крови после приема пищи, опосредуется через рецепторы иммунокомпетентных клеток.

В значительной степени регуляция иммунитета определяется содержанием серотонина в клетках кишечника (до 90% от общего количества).

Описаны биоритмологические и возрастные изменения иммунитета здорового человека. Так, в утренние часы наблюдается максимум Т- лимфоцитов и минимум В-лимфоцитов (противофазно содержанию 11-оксикортикостеровдов), а фагоцитоз и уровень пропердина наиболее высоки и в дневное и вечернее время, снижаясь ночью и утром. Иммунореактивность имеет сезонные колебания — снижается весной и осенью. С возрастом нарастает число аномальных клеток. Например, спонтанные перестройки хромосом в клетках крови составляют почти 3% у лиц старшей возрастной группы (50-80 лет). С другой стороны, в этом возрасте наблюдается снижение иммунных реакций на инородные клетки-мутанты. Причиной этого является ухудшение иммунного опознания собственных АГ вследствие дефектов клеточных рецепторов, активности макрофагов, т.д. Кроме того, в указанном возрасте отмечается снижение содержания лимфоцитов (1.5.109/л в 50 лет сравнительно с 2.0.109/лв20лет). Наконец, у лиц старшей возрастной группы усиливается аутоиммунные. реакции вследствие накопления тканевых комплексов АГ-АТ(например,к гемоглобулину), нарушения соотношения иммуноглобулинов (преобладание продукции IgМ и снижение продукции IgО и IgА), др.

Беременность сопровождается повышением содержания комплемента Сз, особенно в 1ом и Зм триместрах, усилением фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов. На ранних сроках беременности иммунитет специфически подавляется, что предотвращает отторжение зародышевых клеток, несущих признаки чужеродности.

Таким образом, активность иммунных органов, связанных со всеми системами организма -кровообращением, кровью, дыханием, метаболизмом, т.д. — меняется не только под влиянием факторов, исходящих из иммунных органов, но и многих других. Последние могут нетолько способствовать, но и препятствовать осуществлению нормальных саморегуляторных влияний иммунной системы, как стабилизировать, так и ухудшать иммунные ответы.

Нобелевская премия по физиологии и медицине: CTLA-4 и PD-1

Аббревиатуры CTLA-4 и PD-1 наиболее кратко отвечают на вопрос, за что в 2018 году была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины. Эти две важных белковых молекулы играют роль в регуляции активности иммунной системы человека, а воздействие на них позволяет значительно усилить атаки иммунных клеток на опухоль – именно этого удалось добиться нынешним лауреатам. На основе открытий сегодняшних лауреатов уже созданы средства лечения рака, одобренные для клинического применения.

Лауреатами премии стали американец Джеймс Эллисон (James P. Allison) из Онкологического центра имени Монро Д. Андерсона Техасского университета и японец Тасуку Хондзё (Honjo Tasuku) из Университета Киото. Оба они давно работали в области иммунологии, особенно изучая взаимодействие опухолей с иммунной системой пациента. В последние годы их имена регулярно указывались агентством Thomson Reuters в числе наиболее вероятных кандидатов на Нобелевскую премию.

Иммунная система организма требует точной регулировке. Недостаточная ее активность сделает человека беззащитным перед инфекциями и другими патогенами, но слишком сильная активность тоже опасна – она приведет к аутоиммунным заболеваниям. Поэтому существует целый ряд ферментов, активизирующих или ингибирующих иммунные клетки. Эти вещества часто называют «контрольными точками иммунного ответа» (immune checkpoints).

Для опухоли выгодно, чтобы активность иммунной системы снижалась. Соответственно в борьбе с опухолью можно наоборот активизировать Т-лимфоциты. Первые подобные идеи возникли еще в конце XIX – начале XX века. Тогда активировать иммунную систему пытались, заражая пациента бактериями. Эффективность такого способа была невысока, но один из его вариантов до сих пор применяется при лечении рака мочевого пузыря. В нем используется известная противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальмета – Герена) из ослабленного штамма туберкулезной палочки Mycobacterium bovis. В данном случае ее инъецируют прямо в мочевой пузырь. Точный механизм действия неизвестен, но вакцина БЦЖ действительно вызывает локальную активацию иммунитета, что ведет к исчезновению поверхностных опухолей в двух третях случаев. В рандомизированных исследованиях было показано, что она превосходит стандартную химиотерапию.

Сейчас иммунную систему активируют не вслепую, а на основе знаний о том, какими белками регулируется ее работа и как можно воздействовать на эти белки. В последние десятилетия удалось выявить молекулы, которые служат “педалями газа и тормоза”, и научиться в нужные моменты “отпускать тормоз”, подстегивая активность Т-лимфоцитов. Выражаясь научным языком, исследователи прибегают к «ингибированию отрицательной иммунной регуляции», то есть ослаблению влияния тех молекул, которые подавляют активность иммунной системы. Часто это направление называют также «ингибированием контрольных точек иммунного ответа».

В 1992 году Тасуку Хондзё открыл мембранный белок – рецептор PD-1 (programmed cell death 1). Этот рецептор и связанный с ним белок PD-L1 помогают контролировать Т-клетки, ограничивая их активность и предотвращая возможные аутоиммунные заболевания. Именно PD-1 стал первым в истории иммунотерапии рака белком, на котором опробовали ингибирование отрицательной иммунной регуляции. В 2010 году был разработан, а в 2014 получил одобрение препарат ниволумаб (коммерческое название Opdivo) – моноклональное антитело, ингибирующее PD-1. Его производит компания Bristol-Myers Squibb. Ниволумаб применяется для лечения меланомы, рака легких, почек, мочевого пузыря, головы и шеи, а также холдкинской лимфомы.

В том же 2014 году был одобрен другой ингибитор PD-1 – пембролизумаб (Keytruda), производства другого фармацевтического гиганта – Merk. Он используется при меланоме и раке легких. В 2016 году при помощи этого препарата был полностью излечен от рака знаменитый пациент – бывший президент США Джимми Картер, у которого была меланома с метастазами в печени и мозге. Третья крупная фармкомпания – Novartis – стремится не отставать от конкурентов и проводит сейчас клинические испытания своего ингибитора под названием спартализумаб. Ожидается, что он будет эффективен как для лимфом, так и для твердых опухолей. В текущем году препарат проходит третью стадию клинических испытаний при лечении меланомы.

В 2016 году в Китае команда под руководством онколога из Университета провинции Сычуань Лу Ю начала клинические испытания метода терапии на больных с раком легких, совмещающего технологию редактирования генома CRISPR–Cas9 и ингибирование отрицательной иммунной регуляции. В испытании участвуют пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, для которых лучевая и химиотерапия оказались неэффективны. Лу Ю и его коллеги извлекают из организма больных Т-лимфоциты, а затем, используя технологию CRISPR–Cas9, отключают у них ген, кодирующий белок PD1. Затем лимфоциты размножаются в лаборатории и возвращаются в кровь пациентов.

Работы Джеймса Эллисона были связаны с другим белком Т-лимфоцитов – CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). Эллисон в 1990-х доказал, что этот белок тоже ингибирует способность Т-клеток атаковать клетки опухоли. Когда антитело для этого белка было получено, оказалось, что связывание белка CTLA-4 активизирует противоопухолевые иммунные реакции и ведет к разрушению опухоли. Клинический препарат на основе ингибитора CTLA-4 появился раньше всех – он был одобрен для лечения меланомы еще в 2011 году в США и в 2012 году в Евросоюзе. Препарат тоже представляет собой моноклональное антитело, он был разработан компанией Bristol-Myers Squibb, изначально получил название ипилимумаб, а на рынке известен также как Yervoy.

Нобелевская премия в области медицины была присуждена за исследования в области терапии рака

Джеймс Пи Эллисон (США) и Тасуку Хондзё (Япония) открыли путь к новой терапии рака, путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции, и разделят приз в $1млн.

Их параллельная работа касалась белков, которые тормозят иммунную систему организма и являются «вехой в нашей борьбе против рака», сказано в заявлении Нобелевской ассамблеи Каролинского института Швеции, которая выбирает победителей ежегодной престижной премии.

Новаторская работа ученых над иммунной системой проложила путь к новому классу лекарств от рака, которые уже кардинально меняют результаты для пациентов.

Для меня большая честь получить это престижное признание. Движущей мотивацией для ученых является расширение границ знаний. Я не собирался изучать рак, но нам нужно понять биологию Т-клеток, этих невероятных клеток, которые путешествуют по нашему телу и работают, чтобы защитить нас”, — сказал он.

Я начал свои исследования после смерти моего друга по медицинской школе от рака желудка. Я хочу продолжить их. эта иммунная терапия спасет больше больных раком, чем что либо иное.

Cancer kills millions of people every year and is one of humanity’s greatest health challenges. By stimulating the… https://t.co/WU5wUfBKbM

Mon Oct 01 09:37:18 +0000 2018 Рак убивает миллионы людей каждый год и является одной из величайших проблем человечества в области здравоохранения. Стимулируя способность нашей иммунной системы атаковать опухолевые клетки, лауреаты премии этого года установили совершенно новый принцип терапии рака.

Иммунная система обычно ищет и уничтожает мутировавшие клетки, но рак находит более сложные способы скрыться от иммунных атак. Одним из способов является усиление тормозных механизмов, призванных предотвратить атаку иммунных клеток на нормальные ткани. В 1990-х Эллисон обнаружил первый из этих встроенных тормозов, известный как «чекпоинт». Другие команды изучали потенциал усиления действия этих чекпоинтов для лечения аутоиммунных заболеваний, но Эллисон показал, что обратное – выключение тормозов – может дать замечательные результаты в лечении рака.

В резюме Нобелевской ассамблеи говорится, что Эллисон, который является профессором и председателем иммунологии в онкологическом центре мистера Андерсона при Университете Техаса, изучал известный белок, который функционирует как тормоз иммунной системы. Он осознал потенциал высвобождения тормоза и тем самым высвобождения наших иммунных клеток для атаки опухолей. Затем он развил эту концепцию в новый подход к лечению пациентов. Между тем Хондзё, профессор иммунологии в университете Киото, обнаружил другой белок на иммунных клетках, который, как оказалось, также работал как тормоз, но с другим механизмом действия.

Следующие лауреаты Нобелевской премии по физике и химии будут названы во вторник и среду. В шорт-листе номинантов по физике двое россиян. Премия мира будет присуждена в пятницу, а премия по экономическим наукам в следующий понедельник.
#наука

Нобелевская премия-2018 20 суток назад

Новости Наука

Нобелевская премия по медицине досталась за изучение «тормозов» иммунной системы

Сегодня в Стокгольме объявили имена лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2018 год. Ими стали Джеймс Эллисон (James P. Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo).
Иллюстрация с сайта nobelprize.org.

Сегодня в Стокгольме объявили имена лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2018 год. Ими стали Джеймс Эллисон (James P. Allison) и Тасуку Хондзё (Tasuku Honjo). Согласно официальной формулировке, премия присуждена им за «открытие лечения рака за счёт ингибирования (подавления) негативной иммунной регуляции».

Как сообщается на сайте Нобелевской премии, лауреаты этого года показали, как различные стратегии подавления «тормозов» иммунной системы могут быть использованы в лечении рака. Их открытие является важным этапом в борьбе человечества с опасным заболеванием.

Ежегодно рак убивает миллионы людей, заболевание является одной из величайших проблем человечества в области здравоохранения. Стимулируя врождённую способность человеческой иммунной системы атаковать опухолевые клетки, лауреаты Нобелевской премии 2018 года создали совершенно новый принцип терапии рака.

Американский исследователь Джеймс Эллисон изучал известный белок, действующий как тормоз на иммунную систему. Он рассмотрел потенциал «ликвидации» тормоза и, тем самым, «развязывания рук» иммунных клеток человека для атаки опухоли. Затем он развил эту концепцию в совершенно новый подход в лечении пациентов.

Параллельно Тасуку Хондзё обнаружил белок на иммунных клетках, а после тщательно изучил его функции. Оказалось, что белок тоже функционирует как тормоз, но с другим механизмом действия. Терапии, основанные на его открытии, оказались поразительно эффективными в борьбе с раком.

На протяжении многих лет учёные задавались вопросом, может ли иммунная защита человека быть задействована в лечении рака?

Рак включает в себя множество различных заболеваний, и все они характеризуются неконтролируемой пролиферацией (разрастанием) аномальных клеток, способных распространяться на здоровые органы и ткани.

Существует ряд терапевтических методов для лечения рака, включая хирургию, радиотерапию и другие стратегии, некоторые из которых, к слову, были удостоены предыдущих Нобелевских премий. К ним относятся методы гормонального лечения рака предстательной железы (1966 год), химиотерапия (1988 год) и трансплантация костного мозга при лейкозе (1990 год).

Тем не менее современные медики признают, наиболее трудным в лечении остаётся прогрессирующий рак. В связи с этим крайне важны новые терапевтические методы лечения.

В конце 19 века и в начале 20 века возникла концепция, согласно которой активация иммунной системы может стать эффективной стратегией защиты против опухолевых клеток.

Специалисты предпринимали различные попытки заражать пациентов бактериями, дабы активировать защиту. Впрочем, подобные усилия могли похвастаться лишь скромными эффектами, но вариант этой стратегии используется сегодня в лечении рака мочевого пузыря.

Впоследствии многие учёные стали обнаруживать важнейшие механизмы, регулирующие иммунитет. Они также показали, как иммунная система может распознавать раковые клетки. Несмотря на значительный научный прогресс, попытки разработать новые, подходящие каждому стратегии борьбы с раком оказались трудными.

Поясним, что основным свойством иммунной системы человека является способность отличать «себя» от «не себя», в результате чего происходит атака и устранение чужеродной вторгающейся бактерии, вируса и других «врагов».

Обсуждение такой особенности иммунной системы не может обойтись без Т-клеткок (Т-лимфоцитов). Речь идёт об особом типе белых кровяных клеток, являвшихся ключевыми игроками в обороне.

Ранее учёные выяснили, что они имеют рецепторы, которые связываются со структурами, признанными чужеродными, и такие взаимодействия заставляют иммунную систему участвовать в защитных действиях организма. При этом не менее важную роль играют дополнительные белки, действующие как Т-клетки. Они необходимы для запуска полноценного иммунного ответа.

В прошлом исследователи определили другие белки, которые действуют как тормозы на Т-клетках, ингибируя (блокируя) иммунную активацию. При этом нужно понимать, насколько важен баланс между ускорителями и тормозами. Именно он обеспечивает достаточную активность иммунной системы в нападении на чужеродных микроорганизмов, а также гарантирует избежание чрезмерной активации, которая может привести к аутоиммунному разрушению здоровых клеток и тканей.

В течение 1990-х годов Джеймс Эллисон в своей лаборатории в Калифорнийском университете в Беркли изучал Т-клеточный белок CTLA-4. Он был одним из нескольких учёных, которые наблюдали, что CTLA-4 функционирует как тормоз на Т-клетках.

Другие исследовательские группы использовали этот механизм в качестве мишени при лечении аутоиммунных заболеваний. Между тем у Эллисона была совершенно иная стратегия: он разработал антитело, которое может связываться с CTLA-4 и блокировать его функции.

Позже он изучал, может ли блокирование белка отключить Т-клеточный тормоз и заставить иммунную систему атаковать раковые клетки. Собственно, Эллисон и его коллеги провели первый эксперимент в конце 1994 года, и результаты оказались впечатляющими.

При помощи антител, подавлявших «тормоза» и разблокировавших противоопухолевую активность Т-клеток, они сумели вылечить мышь с раком.

Несмотря на небольшой интерес со стороны фармацевтических компаний, Элисон продолжал свои работы по разработке стратегий в терапии для людей.

В 2010 году важное клиническое исследование показало поразительный эффект на людях с прогрессирующей меланомой (тип рака кожи). У нескольких пациентов признаки сохраняющегося рака исчезли полностью. Ранее такие замечательные результаты никогда не наблюдались у этой группы пациентов.

А в 1992 году Хондзё открыл PD-1 – другой белок, экспрессируемый на поверхности Т-клеток. Учёный захотел раскрыть роль белка, он тщательно изучил его функции в серии экспериментов, проводимых в течение нескольких лет в лаборатории Киотского университета, Япония.

Результаты показали, что PD-1 (подобно CTLA-4) функционируют как Т-клеточный тормоз, но работает по другому механизму.

Эксперименты на животных продемонстрировали, что блокирование PD-1 также оказалось перспективной стратегией в борьбе с раком. Это проложило путь для использования PD-1 в качестве мишени в лечении пациентов.

В 2012 году ключевое исследование показало эффективность в лечении пациентов с различными видами рака. Лечение приводило к долгосрочной ремиссии и возможному выздоровлению у нескольких пациентов с метастазирующим раком – состояние, которое ранее считалось по большей части неизлечимым.

Новые же клинические исследования показывают, что комбинированная терапия, направленная на CTLA-4 и на PD-1, может быть ещё более эффективным лечением.

Отмечается, что более 100 лет учёные пытались вовлечь иммунную систему в борьбу с раком. До описанных открытий прогресс в клиническом развитии был скромным. Новые методы лечения произвели революцию в терапии рака и коренным образом изменили наше представление о том, как можно справляться с заболеванием.

Напомним, что сегодня, 1 октября, в Стокгольме началась Нобелевская неделя. По традиции, её начало ознаменовало объявление лауреатов премии в области физиологии и медицины.

В прошлом году Нобелевскую премию по медицине присудили за исследование внутреннего хронометра.

Регуляция противоопухолевой иммунной системы

В организме непрерывно идет индуцированный антигенами процесс селекции и клонирования различных типов лимфоцитов, продуцирующих практически любые виды антител и/или оказывающих прямые цитотоксические эффекты.

Очевидно, что эти процессы в организме контролируются регуляторными механизмами.

Существуют неспецифические механизмы регуляции иммунных реакций.

Так, алиментарная недостаточность вызывает вторичный иммунодефицит. При этом страдают, прежде всего, Т-хелперы и иммунные реакции не доходят до конечного этапа. При белковой недостаточности также нарушается процесс фагоцитоза. Иммунитет чувствителен к недостатку витаминов (А, Е, С), микроэлементов.

В тоже время избыточное питание и ожирение — фактор, снижающий иммунореактивность Кроме этого, имеются еще специфические регуляторные механизмы, которые осуществляются цитокинати, гормонами, нервной системой.

Роль цитокинов в иммунных реакциях

Центральную роль в регуляции иммуногенеза, кооперации межклеточных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и их функциональной активности играют синтезируемые лимфоидными и нелимфоидными клетками небольшие белковые молекулы — цитокины (Цк). К настоящему времени определено более 100 Цк. Цитокины играют важную роль в формировании (дифференцировке) клеточных субпопуляций иммунокомпетентных клеток.

Клетки иммунной системы воспринимают «сигналы» цитокинов посредством специальных рецепторов, расположенных на мембране. Практически все цитокины — белки, стимулирующие функции клеток, исключение составляет ИЛ-10 (реже ИЛ-12). который ингибирует синтез цитокинов, выполняя тем самым регулирующую функцию. На рисунке 3.31 представлена упрощенная схема, где показаны источники продукции и уже доказанные механизмы участия цитокинов в регуляции иммунных реакций.

Рис. 3.31. Схема участия цитокинов в иммунных механизмах [Плейфэр Дж. 2000]. Пунктирными линиями обозначены продукция и активность, сплошными — развитие клеточных линий. ПСК — плюрипотентная стволовая клетка; МСК — миелоидная стволовая клетка; ЛСК — лимфоидная стволовая клетка; МК — мегакриоцит, БФ — базофил; ПМЯЛ — полиморфноядерный лейкоцит, Моно — моноцит

Интерлейкины (ИЛ) выступая в роли регуляторов, оказывают прямое действие на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, но не способны сами индуцировать иммунный ответ. Наиболее изучено участие в иммуногенезе ИЛ1-13, механизмы действия которых представлены на рисунке 3.31.

Интерфероны (ИФ) альфа, бэта и гамма также относятся к числу регуляторов иммуногенеза. Они более видоспецифичны, чем остальные цитокины и играют заметную роль в противоопухолевом и противовирусном иммунитете.

Факторы некроза опухопи (ФИО) альфа и бэта (получили название вследствие способности ограничивать рост некоторых опухолей, воздействуя на их кровоснабжение) достаточно широко представлены в реакциях иммунитета, воспалении и регенерации.

Колониестимулирующие факторы (гранупоцитарный, макрофатальный, гранулоцитарно-макрофагальный) стимулируют активность и пролиферацию гранулоцитарно-макрофагальных предшественников, что используется в клинической практике для стимуляции гемопоэза Кроме того, на рисунке не указаны некоторые ростовые факторы (эпидермальный, тромбоцитарный, трансформирующий фактор роста бэта), из которых для иммунологии наибольший интерес представляет последний.

Роль гормонов в иммунных реакциях. Уже давно установлено, что эндогенные гормоны являются важнейшими регуляторами иммунологического гомеостаза, но не индукторами иммунного ответа. Существует также четкая зависимость доза-эффект: низкие концентрации гормонов, как правило, активируют, а высокие супрессируют иммунные механизмы, что чаще всего наблюдается при стрессовых ситуациях.

Иммунорегуляторными свойствами обладают мивлопептиды, которые синтезируются клетками костного мозга. Пептиды тимуса синтезируются железой постоянно и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Из тимуса получен ряд препаратов (Т-активин, тималин, тимоптин и др.), обладающих иммуномодулирующим эффектом на Т-иммунитет, антителообразование и фагоцитоз.

Роль центральной нервной системы в иммунных реакциях

Использование клетками иммунной системы цитокинов напоминает основанную на гормонах организацию эндокринной системы, которая в свою очередь связана с мозгом через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники. На этом основании три системы (нервная, эндокринная, иммунная) сейчас рассматривают как часть единой интегральной сети (психонейроиммунологической системы).

Существует множество подтверждений этой концепции. Известно, что стресс, гипноз ослабляет иммунное реагирование. Лимфоидные органы иннервируются нервами симпатической и парасимпатической системы, тимус эмбриона частично формируется из мозга и имеет с ним общие антигены, а влияние цитокинов на мозг и вовсе не вызывает сомнений.

На сегодняшний день существуют крайне различные мнения о связи иммунной системы с мозгом. Но с нейтральной точки зрения можно считать, что выраженность иммунных реакций обеспечивается наряду с другими факторами и функциональным состоянием нервной системы.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Кому и за что присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2018 года

Как «тормоз» иммунитета, которым хотели лечить аутоиммунные нарушения, оказался палкой о двух концах и теперь помогает бороться с раком, почему будущее за терапией контрольных точек и как сплелись судьбы американского и японского иммунологов, ищущих способы управления T-клетками, Indicator.Ru рассказывает в материале о свежей Нобелевской премии 2018 года.

«Нобелевки» и онкология

Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году присудили Джеймсу Эллисону и Тасуку Хондзе с формулировкой «за открытие терапии рака при помощи подавления негативной иммунной регуляции». Джеймс Эллисон изучал CTLA-4, белок-«тормоз» в иммунной системе, выделение которого позволяет «натравить» иммунные клетки на опухоль. Это помогло развить новые подходы к терапии онкологических заболеваний. Тасуку Хондзе открыл белок PD-1, который тоже может работать как «тормоз», но по другому механизму.

Это далеко не первая онкологическая «Нобелевка»: в 1966 году Чарльз Брентон Хаггинс получил эту награду за гормональную терапию рака простаты, химиотерапия была отмечена премией в 1988 году (тогда ей наградили Гертруду Элайон и Джорджа Хитчинса), а в 1990-м Эдвард Донналл Томас и Джозеф Мюррей были награждены за трансплантацию костного мозга.

Онкологические заболевания превосходят множество патологий своим разнообразием и коварством. Количество типов и разновидностей рака поражает воображение, и даже для больных одной разновидностью велико значение индивидуальных различий. В результате лекарства, подходящие одному пациенту, не помогают или даже вредят другому. Ключ к решению проблемы индивидуального и персонифицированного подхода, возможно, лежит в иммунологических исследованиях. Кто, как не собственная иммунная стража организма, лучше всего поможет избавиться от нарушителей общественного порядка?

Кто научился «рулить» иммунитетом

Неудивительно, что иммуноонкология сегодня так бурно развивается, и терапия, основанная на подавлении иммунных контрольных точек, совершила настоящую революцию в лечении рака. Этот подход нацелен на регуляторные пути Т-клеток и помогает вызвать иммунный ответ организма. Благодаря ему немало пациентов почувствовали долгосрочную ремиссию и прожили целые годы, пока болезнь не напомнила о себе. И вот сегодня благодаря Нобелевскому комитету мы чествуем двух звезд иммунологических исследований, которые сделали это возможным.

Тасуку Хондзе (Tasuku Honjo) родился в Киото в 1942 году, окончил местный университет, а затем уехал заниматься эмбриологией в Институт Карнеги в Вашингтоне (США). После этого он вернулся на родину и стал профессором университетов Токио и Осаки.

Основные свои открытия Хондзе совершил в области иммунологии, например, именно он сформулировал концепцию переключения классов иммуноглобулинов — биологического механизма, по которому B-лимфоциты переключаются с производства одного типа антител (иммуноглобулинов) на другой. При этом у антител не изменяется часть, нацеленная на конкретный антиген (они будут метить того же «врага»), но меняется тяжелая цепь, определяющая тип антитела. Самое его громкое открытие, принесшее ему престижнейшую научную награду, — это все-таки белок PD-1.

Джеймс Эллисон — американский иммунолог, родившийся в 1948 году в Техасе. Джеймс вспоминает, что продолжать научную карьеру его вдохновил учитель математики в восьмом классе (посмотрим, поблагодарит ли Эллисон своего наставника в Нобелевской речи).

Высшее образование будущий ученый получил в Техасском университете, а затем работал в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна — Кеттеринга в Нью-Йорке, в Медицинском институте Говарда Хьюза и в Калифорнийском университете в Беркли, где он стал профессором иммунологии и возглавил лабораторию. Там он и сделал свое важнейшее открытие.

Моя оборона

Ключевое умение клеток иммунной системы — способность отличать «своих» от «чужих». Оно нужно иммунным клеткам для того, чтобы изгонять захватчиков (вирусы, бактерии, паразитов), а также атаковать собственные клетки, «слетевшие с катушек» генетической программы и сделавшие выбор в пользу эгоизма по отношению ко всему организму.

Подтип белых кровяных клеток, T-клетки, — это передовой форпост иммунной обороны организма. На поверхности этих бравых бойцов есть рецепторы, которые позволяют им распознавать родные и чужие кусочки белков и оповещать о том, когда нужно запускать иммунный ответ. Но есть и белки, которые усиливают или, наоборот, усыпляют бдительность T-клеток, позволяя бойцам иммунитета не давать спуска врагам, а также не бросаться с дубинками на мирное население (а это уже вызывает аутоиммунные заболевания).

1980-е годы привнесли много нового в понимание адаптивного иммунного ответа. За это десятилетие был открыт TCR — T-клеточный рецептор, который реагирует на белки, что преподносят ему антиген-презентирующие клетки, выставляя их на MHC (major histocompatibility complex — «главный комплекс гистосовместимости»). Именно так T-клетки распознают чужеродный или «неправильный» белок. Открытие этого механизма, кстати, тоже ознаменовалось Нобелевской премией — получили ее Питер Доэрти и Рольф Зинкернагель.

После клонирования гена интерлейкина-2, важного регулятора T-клеток, ученые многое поняли в механизмах взаимодействия MHC и TCR. Впрочем, как выяснилось, этого взаимодействия было недостаточно для того, чтобы активировать Т-клетки. Это привело науку к пониманию принципа костимуляции, гласящего, что рецепторы на поверхности Т-лимфоцитов действуют совместно с некими корецепторами. Первым среди корецепторов был открыт CD28 — в 1980 году.

Вскоре ученые открыли и молекулу B7, сейчас более известная как CD80, которая экспрессируется на антиген-презентирующей клетке и играет роль в костимуляции. Через некоторое время группа будущего нобелиата Джеймса Эллисона обнаружила, что ген B7, перенесенный в раковые клетки, вызывает их отторжение.

В 1987-м, в том же году, когда был найден ген CD28, в лаборатории Пьера Гольштейна обнаружили другой, похожий белок, который назвали CD152. Ученые не сразу выяснили, чем он занимается в организме, но было ясно, что в юных и не видавших жизни T-клетках он находится внутри, а уже после созревания перемещается на мембрану.

Рождественский подарок Джеймса Эллисона

Перенесемся в 1990 год, в лабораторию Калифорнийского университета в Беркли, в гости к будущему нобелиату. Джеймс Эллисон в то время изучал белок CTLA-4, найденный в T-клетках (полное название белка — cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, что переводится как «цитотоксический ассоциированный с Т-лимфоцитом белок-4»). Это и есть наш старый знакомый, тот же самый CD152. В то время, обнаружив его «тормозные» функции, медики искали способ побороть аутоиммунные заболевания, стараясь через этот белок сдержать разбушевавшийся иммунитет.

Эллисон решил подойти к проблеме совсем с другой стороны, предложив спускать тормоза, а не давить на них. Он разработал антитело, блокирующее CTLA-4, и в конце 1994 года начал серию экспериментов, изучая, как подавление CTLA-4 влияет на раковые клетки. После рождественских праздников ученый сразу же воспроизвел свой опыт, а затем провел исследования на мышах, чем вскоре привлек внимание фармацевтов. В 2010 году благодаря этому методу удалось победить прогрессирующую меланому — опасный тип рака кожи. У некоторых пациентов исчезли всякие следы опухолей. Сегодня на основе этого метода уже выпускается антитело ипилимумаб, а тремелимумаб находится на стадии испытаний и пока не одобрен клиницистами.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: