Таргетная терапия при раке молочной железы

Таргетная терапия в лечении HER2-позитивного рака молочной железы Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Белохвостова А. С., Смирнова И. А., Енилеева А. А.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире. Особое место занимают опухоли с избыточной экспрессией HER2-фактора, который определяется у 25–30 % больных. Интерес к таким пациентам обусловлен агрессивным течением болезни, ранним метастазированием, резистентностью к химиои гормонотерапии. Основным таргетным препаратом, зарегистрированным в РФ для лечения HER2-позитивного РМЖ, является Трастузумаб (герцептин ®). В представленном обзоре содержатся данные исследований по применению препарата герцептин в различных схемах химиотерапии. Продолжается изучение комбинирования Трастузумаба с цитостатиками, другими таргетными препаратами при различных стадиях опухолевого процесса.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Белохвостова А.С., Смирнова И.А., Енилеева А.А.,

Текст научной работы на тему «Таргетная терапия в лечении HER2-позитивного рака молочной железы»

ТАрГЕТнАЯ терапия В лечении HER2-ПOЗИТИВHOГO рака молочной железы

А.С. Белохвостова, и.А. Смирнова, A.A. Енилеева

ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития, г. Обнинск 249036, г. Обнинск, ул. Королева, 4, e-mail: anna.belokchvostova@gmail.com

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире. Особое место занимают опухоли с избыточной экспрессией НБК2-фактора, который определяется у 25-30 % больных. Интерес к таким пациентам обусловлен агрессивным течением болезни, ранним метастазированием, резистентностью к химио- и гормонотерапии. Основным таргетным препаратом, зарегистрированным в РФ для лечения НЕК2-позитивного РМЖ, является Трастузумаб (герцептин®). В представленном обзоре содержатся данные исследований по применению препарата герцептин в различных схемах химиотерапии. Продолжается изучение комбинирования Трастузумаба с цитостатиками, другими таргетными препаратами при различных стадиях опухолевого процесса.

Ключевые слова: рак молочной железы, HER2, Трастузумаб (герцептин®).

TARGET THERAPY IN TREATMENT OF HER2-POSITIVE BREAST CANCER A.S. Belokhvostova, I.A. Smimova, A.A. Enileeva Medical Radiological Research Center of the Russian Ministry of Health and Social Development 4, Koroleva str., Obninsk, Kaluga reg., 249036-Russia, e-mail: anna.belokchvostova@gmail.com

The breast cancer (BC) wins first place in structure of oncological incidence of the female population around the world. The special place is occupied by tumors with a superfluous expression of HER2 of a factor which is defined at 25-30 % of patients. Interest to such patients is defined by an aggressive course of disease, an early metastasis, resistance to chemo-and hormonotherapy. The main targeted drugs registered in the Russian Federation for treatment of HER2-positive BC is Trastuzumab (herceptin®). The presented review contains data of researches on application of a preparation of herceptin in various schemes of chemotherapy. Studying of a combination of trastuzumab with cytostatics, other targeted drugs proceeds at various stages of tumoral process.

Key words: breast cancer, HER2, Trastuzumab (herceptin®).

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее изученных онкологических заболеваний. Несмотря на успехи в его лечении, проблемы резистентности РМЖ к методам терапии остаются нерешенными. Известно, что лучевая терапия, а также химио- и гормонотерапия могут инициировать или усиливать экспрессию белков и связанные с ними механизмы, защищающие злокачественную клетку от гибели [5]. Одним из таких белков является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). В норме он регулирует межклеточное и клеточно-стромальное взаимодействие через трансдуктальную систему, контролирует клеточную выживаемость и пролиферацию, ангиогенез, адгезию [3]. Главный интерес вызывает EGFR тип 2 (НЕЯ2). Опухоли молочной железы с явлениями гиперэкспрессиии HER2 фактора отличаются агрессивным течением, ранним ме-

тастазированием, в том числе и в головной мозг, резистентностью к химио- и гормонотерапии [2]. Первым таргетным препаратом, эффективно используемым для лечения НЕК2-позитивного РМЖ, стал Трастузумаб (герцептин). Герцептин — гуманизированное моноклональное антитело, которое высокоизбирательно связывается с внеклеточным доменом рецептора НЕЯ2.

В настоящее время в России разрешено применение герцептина при метастатическом раке молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией НБК2 в виде монотерапии после одной или более схем химиотерапии, в комбинации с паклитакселом или доцетакселом. Комбинация герцептина и ингибиторов ароматазы одобрена для лечения больных МРМЖ с положительным статусом НБЯ2 и гормональных рецепторов в постменопаузе. При ранних стадиях заболевания

Трастузумаб может применяться после стандартной (адъювантной) химиотерапии.

Проведено большое количество исследований по оценке эффективности герцептина при МРМЖ в монорежиме, в комбиниции с химио- и гормонотерапией. H0649g — одно из первых исследований по изучению монотерапии Трастузумабом, в которое были включены 222 пациентки. Независимой экспертной комиссией зарегистрировано 8 (4 %) случаев полной и 26 (12 %) случаев частичной ремиссии. Медиана времени до прогрессирования составила 3,1 мес, до развития резистентности — 2,4 мес. медиана выживаемости — 13 мес. В случаях положительного ответа на герцептин медиана времени до развития резистентности среди 34 пациенток составила 11 мес [7].

В ходе рандомизированного многоцентрового исследования H0648g выделено 469 больных, которым назначалась либо изолированная химиотерапия, либо в сочетании с Трастузумабом. Схема химиотерапии зависела от наличия или отсутствия предшествующей адъювантной терапии антрациклинами. При добавлении Трастузумаба к химиотерапии наблюдалось увеличение времени до прогрессирования — 7,4 против 4,6 мес (p

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Онкологическая клиника в Москве

+7(925)191-50-55

Лечение рака молочной железы таргетной терапией

Таргетная терапия РМЖ (рака молочной железы) – это новейшее слово в лечении рака молочной железы. Еще ее называют терапия цели, тк воздействие таргетных препаратов идет на молекулярном уровне. Данная методика лечения рака выгодно отличается от классической: лучевой терапии, химиотерапии и хирургии, тем, что не оказывает побочного воздействия на здоровые ткани организма, и вызывает быструю гибель опухоли.

Таргетная терапия рака молочной железы в Европейской клинике

Рак молочной железы – опухоль, образовавшаяся на железистой ткани. У людей женского пола возрастом 13-19 лет, данное заболевание зачастую встречается. Рак молочных желез стоит на втором месте по частоте после рака легких.

Европейская клиника в Москве – одна из специализированных онкологических клиник России. Она фокусируется на здоровье пациента и прилагает все усилия, все методики, чтобы человек остался здоровым. Под одной крышей были собраны профессионалы, современное оборудование, высокий уровень обслуживания.

Специалисты усердно исследуют и разрабатывают новые методики и препараты, предназначенные для борьбы с различными заболеваниями.

Лечение рака молочной железы с помощью таргетной терапии успешно используется в Европейской клинике как самостоятельно, так совместно с химиотерапией или радиотерапией.

Препараты таргетной терапии рака молочной железы

Существует три препарата, предназначенные для лечения рака молочной железы. Воздействуют они на:

  • PARP-белок,
  • рецептор эпидермального фактора роста 2
  • рецепторы эстрогена.

Каждый препарат будет рассмотрен по отдельности:

Препарат, блокирующий рецепторы эстрогена. Это первая разработка таргетной терапии, позволяющая удалять рецепторы эстрогена, которые в большем нормы количестве наблюдаются на опухолях молочной железы. При присоединении эстроген-рецептора к гормону эстрогена происходит активация генов, в результате чего наблюдается рост и размножение опухолевых клеток.

В процессе исследований было выявлено, что эффективным лечением рака молочной железы является, воздействие на клетки, в составе которых находятся эстроген-рецепторы, путем блокировки рецепторов. Препараты: Тамоксифен, Торемифен, Фулвестрант, носят название «селективный модулятор эстрогеновых рецепторов».

Препарат, блокирующий рост эстрогеновых рецепторов. Второй разработкой таргетной терапии стал препарат, который влияет на рост эстрогеновых рецепторов опухоли молочной железы, представленный так называемыми «ингибиторами ароматазы».

Ароматаза – это фермент организма, позволяющий вырабатывать эстроген. При снижении активности данного фермента, происходит уменьшение синтеза эстрогена в организмах женского пола. В результате чего происходит полное уничтожение клеток, которые нуждались в эстрогене. Только у женщин есть высокая чувствительность к действию препарата, это объясняется тем, что функционирующие яичники вырабатывают большое количество ароматазы, поэтому полное её блокирование просто невозможно. Экземестан, Анастрозол, Летрозол – препараты второго класса таргетных препаратов.

Препарат, блокирующий рецептор эпидермального фактора роста 2. Следующим препаратом таргетной терапии является Трастузумаб, или заменой ему может послужить Герцептин. Его цель – рецептор эпидермального фактора роста 2, который вырабатывается в результате опухоли или рака молочных желез. Данный рецептор является механизмом, передающего сигнала, который ведёт к росту опухолевой клетки.

Действие препарата «Герцептин» исследователям до конца не ясно. Есть предположение, что кроме блокировки рецептора на опухоли, препарат способен стимулировать иммунитет организма к атаке высококонцентрированных рецепторов эпидермального фактора роста клеток. Такой же способностью обладает препарат Тайверб или Лапатиниб.

Применение и преимущества Герцептина:

  • После хирургического лечения снижается риск повторного проявления рака молочных желез.
  • Происходит уменьшение или полное уничтожение метастатических очагов и опухолевых клеток. Герцептин применяется капельным путем внутривенно. Первая доза препарата должна вводиться в течение 90 минут, а вторая доза не менее 30 минут. В отличие от применения других химических препаратов не наблюдается побочных эффектов: не нарушает желудочно-кишечный тракт и иммунную систему.

Таргетная терапия рака

“Умные” лекарства против злокачественных клеток

Таргетная терапия — это лечение препаратами, которые поражают только раковые клетки. Без доступа к питательным веществам опухоли перестают разрастаться и погибают. Из-за такого избирательного воздействия таргетные препараты называют “умными лекарствами”. Это их главное преимущество перед другими видами лечения.

Как таргетные препараты находят цель?

При разработке препаратов ученые исследуют, какой белок содержат раковые клетки и не имеют здоровые. Когда такой компонент найден, таргетный препарат должен его заблокировать и разрушить.

В зависимости от механизма воздействия выделяют 4 группы таргетных препаратов

  1. Моноклональные антитела. Их цель — обнаружить в клетках опухоли особые рецепторы и активизируют иммунную систему организма. Она уничтожает злокачественные образования.
    Терапию моноклональными антителами можно применять совместно с радиотерапией. Таргетные препараты способствуют тому, чтобы радиоактивные вещества проникали в патологические клетки.
  2. Ингибиторы (блокаторы) роста. Блокируют сигналы в опухолевых клетках и останавливают их деление.
  3. Ингибиторы ангиогенеза (блокаторы клеток сосудов). Повреждают сосуды, подающие кровь в опухоль. Злокачественное образование получает меньше питательных веществ, его рост в несколько раз замедляется или останавливается полностью.
  4. Ингибиторы сигнальной трансдукции (блокаторы передачи сигналов внутри клетки). Вещества блокируют в раковых клетках выработку белков, необходимых для их жизнедеятельности.

Онкологи применяют таргетные препараты для лечения рака:

— кожи;
— груди;
— легких;
— желудка и поджелудочной железы;
— почки;
— прямой кишки.

Сегодня уже разработаны таргетные препараты против большинства видов онкологии. Многие уже доказали свою эффективность. При раке кожи, прямой кишки и молочной железы таргетные препараты включены в международные протоколы лечения.

Таргетные лекарства применяют при:

1) раке IV стадии. Таргетные препараты замедляют или останавливают рост метастазов;
2) если противопоказана химиотерапия (тяжелое состояние или пожилой возраст);
3) после лечения опухолей, которые с большой вероятностью провоцируют рецидив заболевания;
4) если химиотерапия и другие виды лечения не дают результата. Также таргетное лечение используют в комплексе с лучевой и химиотерапией, чтобы снизить нагрузку на организм.

Как подбирают таргетные препараты?

Доктора назначают таргетную терапию после молекулярно-генетического или, как его еще называют, FISH-анализа опухоли. Доктор проводит биопсию, т. е. берет образцы тканей опухоли, и передает их в лабораторию. Там материал обрабатывают особыми веществами и рассматривают под флуоресцентным микроскопом. Исследование показывает, есть ли в раковых клетках компонент, чувствительный к конкретному препарату.

Наиболее эффективные таргетные препараты

Каждый таргетный препарат направлен на определенную мутацию в гене. Наиболее эффективные и часто используемые средства это:

1) Авастин. Останавливает разрастание опухоли и распространение метастазов.
2) Герцептин. Используют для лечения рака желудка и молочной железы.
3) Иресса. Применяется для лечения рака легких. Лекарство замедляет рост опухоли, препятствует метастазированию.
4) Тарцева. Эффективен против рака легких, желудка, поджелудочной железы.
5) Сорафениб. Помогает при раке почек и печени.
6) Тайверб. Воздействует на раковые клетки груди.
7) Ритуксимаб. С его помощью лечат неходжкинские лимфомы.
8) Иматиниб. Препарат показан для лечения лейкоза, вызывает гибель патологических клеток при раке желудка.

Побочные эффекты таргетной терапии

Лечение таргетными препаратами более щадящее, чем лучевая или химиотерапия. Но прием данных лекарств все же сопровождают побочные эффекты. Самые распространенные из них это:

1) потеря аппетита;
2) тошнота;
3) диарея;
4) проблемы с печенью;
5) слабость;
6) отеки;
7) угревая сыпь или, наоборот, сухостью кожи.

Лечение таргетными препаратами проходит в стационаре под контролем врача. Связано это с тем, что данная терапия часто сопутствует другим видам лечения. Пациент может принимать несколько таргетных лекарств, которые усиливают действие друг друга. Иногда врачи назначают таргетный препарат и цитостатик. Он приостанавливает рост и деление клеток в организме. Наиболее восприимчивы к такому воздействию клетки, которые быстро делятся. Поэтому цитостатики эффективны против различных видов рака, лейкозов и лимфом.

Таргетная терапия в разных клиниках мира

Препараты таргетной терапии доказали свою эффективность. По информации Bookimed, сервиса по подбору лучших медицинских решений, многие онкоцентры мира применяют данную методику лечения.

Медицинский центр Женолье (Швейцария) — один из самых современных в Европе. Отделение онкологии специализируется на лечении лейкемии, рака ЖКТ, легких и груди. Врачи клиники применяют таргетные препараты для лечения пациентов со злокачественными опухолями. Но доктора не ограничиваются только этой методикой.

Чтобы как можно быстрее уничтожить патологические клетки, онкологи применяют высокодозную химиотерапию. В результате, курс лечения сокращается.

Специалисты применяют интраоперационную лучевую терапию IORT. Она может полностью заменить собой радиотерапию после операции.

Наиболее эффективное лечение подбирается для каждого пациента индивидуально. Различные механизмы воздействия позволяют подобрать средство, к которому чувствительна конкретная опухоль.

Более детальную информацию о лечении онкологии в клинике Женолье, можно узнать по ссылке https://ru.bookimed.com/clinic/zhenole-klinika/

Будущее таргетной терапии

Ученые работают над новыми таргетными лекарствами, которые будут эффективными против патологических клеток и безопасными для здоровых тканей. Но уже нынешний уровень развития медицины позволяет выздороветь людям с формами рака, которые раньше считались неизлечимыми.

Применение таргетной терапии при раке последней стадии помогает облегчить общее состояние пациента и продлевает жизнь.

Новое в таргетной терапии HER2-позитивного рака молочной железы

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак молочной железы, таргетная терапия, лечение рака молочной железы, онкология, онкомаммология

Рак молочной железы – социально значимое заболевание, лидирующее в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин практически во всем мире. Важно, что прошлое столетие ознаменовалось прогрессом в хирургическом, лучевом и лекарственном лечении рака молочной железы (РМЖ), начало нового столетия – развитием таргетной (биологически направленной) терапии. Известно более 100 потенциальных мишеней для таргетной терапии РМЖ, важнейшими из которых по-прежнему остаются рецепторы эстрогенов и рецептор эпидермального фактора роста 2 типа (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2) [1, 2].

Таргетная терапия трастузумабом и лапатинибом у больных ранним и метастатическим HER2-позитивным РМЖ позволила улучшить показатели безрецидивной и общей выживаемости. С целью увеличения эффективности лечения больных таргетными анти-HER2-препаратами в настоящее время проводятся клинические исследования, направленные на открытие новых биологических препаратов для комплексного преодоления механизмов резистентности. В прошлом году была представлена основательная доказательная база по эффективности новых таргетных препаратов: трастузумаба для подкожного введения, T-DM1 (конъюгата моноклонального антитела – трастузумаба и химиотерапевтического агента – DM1 (производного майтанзина)) и пертузумаба (ингибитора димеризации HER2-рецептора c рецепторами семейства HER) у больных HER2-позитивным РМЖ, в том числе с прогрессированием после трастузумаб-содержащих режимов.

Трастузумаб для подкожного введения – новая форма введения трастузумаба в виде подкожной инъекции в фиксированной дозе 600 мг. Эффективность и безопасность подкожного введения препарата были доказаны в неоадъювантном исследовании III фазы HannaH [3] в сравнении со стандартной формой внутривенного введения трастузумаба у больных HER2-позитивным РМЖ на ранних стадиях (табл. 1) [3]. Результаты исследования показали, что в исследовании HannaH профиль безопасности новой формы трастузумаба соответствовал ранее изученному для трастузумаба (нежелательные явления включали алопецию, тошноту, нейтропению, диарею, астению и утомляемость), что объясняется сопоставимостью средних концентраций трастузумаба в крови как при подкожном, так и при внутривенном введении (геометрическое среднее концентрации трастузумаба в крови на 8-м цикле перед очередным введением препарата составило 69,0 и 51,8 мкг/мл соответственно). Существенно, что подкожное введение трастузумаба занимает около 5 минут, а инфузия препарата в существующей форме для внутривенного введения – более 30 минут. Таким образом, трастузумаб в виде подкожных инъекций является альтернативой для внутривенной формы трастузумаба, являющейся стандартом терапии пациенток с HER2-позитивным РМЖ.

В перспективе новая форма препарата обеспечит пациентам эффективный и более удобный способ введения трастузумаба, а также снизит затраты на лечение по сравнению со стандартной формой внутривенного введения, так как пациенты будут проводить меньше времени в стационаре. Особенно это важно при лечении больных РМЖ на ранних стадиях, получающих трастузумаб в течение 1 года. На основании данных исследования HannaH была подана заявка на регистрацию подкожной формы трастузумаба в Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) для лечения HER2-позитивного РМЖ.

T-DM1 (трастузумаб эмтанзин) – новый таргетный препарат класса конъюгатов «антитело + лекарственное средство» для лечения HER2-позитивного (HER2+) РМЖ [4, 5]. DM1 (N-метил-N-[3-меркапто-1-оксопропил]L-аланин эфир майтанзинола) – это антимитотический цитостатик, который связан с моноклональным антителом посредством тиоэфирного мостика (линкера) [6]. Преимущество использования тиоэфирного линкера в иммуноконъюгатах заключается в его стабильности в сыворотке при сохранении способности внутриклеточного выделения агента. In vitro производные майтанзина обладают противоопухолевой активностью в 25–500 раз выше, чем у паклитаксела, и на 2–3 порядка выше, чем у доксорубицина [7]. Биологическая активность трастузумаба сохраняется в T-DM1, что делает возможным разрушение HER2-позитивных опухолевых клеток посредством антителозависимой цитотоксичности. Образовавшийся комплекс T-DM1-HER2 захватывается клеткой и распадается в лизосомах. После выхода цитостатика в цитоплазму происходит блокировка сборки микротрубочек, приводящая к гибели опухолевой клетки [8].

В исследованиях на клеточных культурах T-DM1 продемонстрировал высокую активность на клеточных линиях РМЖ с гиперэкспрессией HER2. На ксенотрансплантатах трастузумаб эмтанзин также продемонстрировал противоопухолевую активность при резистентном к трастузумабу РМЖ с гиперэкспрессией HER2. Многообещающие результаты были получены в исследовании II фазы TDM4450g (при медиане наблюдения 13 месяцев) по сравнению эффективности и токсичности T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели против стандартной комбинации «трастузумаб + доцетаксел» (TD) у 137 больных HER2+ метастатическим РМЖ (мРМЖ) в 1-й линии лекарственного лечения [9]. В результате объективный ответ в группе T-DM1, по оценке исследователей, составил 64,2%, в группе TD – 58,0%. Выживаемость без прогрессирования у больных, получавших T-DM1, составила 14,2 месяца, в то время как в контрольной группе – 9,2 месяца (p = 0,035). Таким образом, различия в медиане выживаемости составили 5 месяцев.

Спектр побочных эффектов T-DM1 характеризовался в основном тошнотой (47,8%), увеличением активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) (39,1%) и повышением температуры (39,1%). Токсичность III–IV степени у больных в группе T-DM1 регистрировалась в 2 раза реже по сравнению с больными группы TD (46,4% против 89,4% соответственно). В исследуемой группе T-DM1 полностью отсутствовали фебрильная нейтропения и снижение фракции выброса левого желудочка до III–IV степени. Значительно меньшая токсичность T-DM1 и удобный режим введения (30-минутная инфузия 1 раз в 3 недели) позволили сохранить качество жизни больных на более высоком уровне [10]. Хорошая переносимость T-DM1 по сравнению с режимом «трастузумаб + доцетаксел» связана с минимальным токсическим действием на организм вследствие адресной доставки цитостатика DM1 к опухолевой клетке HER2+ РМЖ. На конференции ASCO 2012 г. были представлены результаты первого запланированного промежуточного анализа исследования III фазы (медиана наблюдения – 12 месяцев) по оценке эффективности и токсичности T-DM1 в сравнении со стандартным режимом «капецитабин + лапатиниб» (XL) у больных HER2+ мРМЖ (n = 978), резистентных к трастузумабу и таксанам [11].

Объективный ответ регистрировался достоверно чаще в группе T-DM1 (43,6%) по сравнению с контрольной группой (30,8%) (p

Таргетная терапия при раке молочной железы

Таргетная терапия (от английского слова the target – мишень) – системная терапия направленная против опухоли, отдаленных микрометастазов или метастазов. Некоторые авторы называют ее иммунотерапией или биологической терапией рака.

Таргетная терапия основана на действии моноклональных антител, которые специфически связываются с особыми рецепторами на поверхности раковой клетки. Эти антитела аналогичны обычным человеческим антителам, которые в продуцируют B-лимфоциты. Однако B-лимфоциты не продуцируют антитела против молекулярных рецепторов расположенных на раковой клетке. Препараты моноклональных антител (monoclonal antibody – MAB) являются сверх-высокотехнологичными современными лекарствами.

Таргетная терапия может применяться как в комплексном радикальном лечении рака груди (адъювантный режим), так и в лечении метастатической болезни (лечебный режим)

Принцип действия

Опухоль – заболевание генетического аппарата клетки. Как правило, для проявления злокачественных свойств, в геноме клетки должно случиться минимум 4 структурных поломки. Существуют как общие изменения в генах, провоцирующие появление опухоли, так и индивидуальные, характерные только для определенных видов опухолей. Для рака груди характера следующая «поломка»: установлено, что у женщин, страдающих раком молочной железы, может произойти активация гена HER2, из-за чего на поверхности опухолевых клеток увеличивается количество рецепторов HER2. Подобное явление было замечено разными исследователями у 15–30% больных раком молочной железы.

В норме рецепторов HER2/neu на поверхности эпителиальной клетки около 20 тыс. На клетках рака молочной железы их количество может увеличиваться в 100 и более раз (это явление называется гиперэкспрессией). В случае гиперэкспрессии рецепторы HER2 на мембране нарушают нормальный клеточный цикл и вынуждают клетки бесконтрольно делиться.

Все специалисты, занимающиеся проблемой рака молочной железы, отмечают необходимость определения уровня рецепторов HER2/neu в опухоли для прогноза течения заболевания и эффективности химиотерапии. Важность этого теста обусловлена и тем, что при всех других благоприятных условиях, таких как небольшой размер опухоли, отсутствие метастазов в лимфатические узлы, чувствительность опухоли к гормональному лечению, гиперэкспрессия HER2/neu делает прогноз менее благоприятным. И это является сигналом к еще более внимательному подходу в выборе терапии.

Герцептин (трастузумаб)

В настоящее время широко применяется в клинической практике препарат, обладающий способностью блокировать отрицательное влияние гиперэкспрессии HER2/neu – герцептин (трастузумаб). Он представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с рецептором HER2/neu на поверхности раковой клетки и блокирует его.

Ведутся активные исследования целой группы таких лекарств. Многие ученые полагают, что за этими средствами будущее онкологии.

Методы определения чувствительности к таргетной терапии против гиперэкспресии HER2/neu

Существует множество методик определения как активности гена, несущего информацию о рецепторе HER2/neu, так и количества самих рецепторов на поверхности клетки.

Иммуногистохимический метод

Основной – иммуногистохимический метод, техника которого заключается в специфическом окрашивании клеточной стенки с гиперэкспрессией HER2/neu. Преимущества этого метода – простота выполнения и невысокая стоимость, а также возможность проведения исследования даже через несколько лет после операции. Операционный материал фиксируется в формалине и может длительное время сохраняться в парафиновых блоках для последующих исследований. Оборотная сторона этого метода – возможные ошибки, так как метод субъективный и требует наличия опытного персонала, выполняющего не менее 300 подобных исследований в год.

Метод FISH-гибридизации

Второй метод, также признанный стандартным, — это так называемый метод FISH-гибридизации, показывающий количество генов в ядре опухолевой клетки, участвующих в производстве рецептора HER2/neu. Если происходит увеличение этих генов (явление, называемое амплификация), то вероятность гиперэкспрессии очень высока. Преимущества метода – очень высокая чувствительность и меньшая зависимость от квалификации персонала. Отрицательная сторона – дороговизна и необходимость наличия сложного оборудования.

По вышеназванным причинам первый метод является основным, а второй используется для принятия решения в спорных случаях.

Сегодня необходимость определения статуса HER2/neu не подлежит сомнению.

Таргетная терапия рака молочной железы

В специальном лечении рака молочной железы используются стандартные методы лечения злокачественных опухолей: хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Все они ведут к гибели опухолевых клеток, но оказывают также неблагоприятное воздействие на здоровые ткани организма, что связано с теми или иными побочными явлениями, иногда достаточно серьезными. Последнее десятилетие отмечено беспрецедентным развитием так называемой ”таргетной терапии” (от “ target”– цель) во всех разделах медицины, основанной на принципе целевого воздействия на фундаментальные молекулярные механизмы, лежащие в основе того или иного заболевания. И более всего этот принцип применим к возникновению и развитию злокачественных опухолей, в основе которых лежат различные нарушения регуляции роста и деления клеток за счет патологии чувствительных центров мембраны клетки (рецепторов), воспринимающих внешние сигналы, нарушения передачи самих этих сигналов, состоящих из множества последовательных биохимических реакций на молекулярном уровне. Таргетная терапия в онкологии основана на изучении и понимании молекулярных механизмов развития той или иной опухоли и разработке препаратов, непосредственно влияющих на специфическую молекулу, которая связана с ростом опухолевых клеток и прогрессированием злокачественного роста. Отсюда второе распространенное название этого вида лечения – “молекулярная таргетная терапия”. Понятно, что такое лечение поражает специфические раковые клетки и в меньшей степени влияет на здоровые ткани, т.е. не обладает выраженными побочными явлениями. Таргетные препараты могут использоваться как самостоятельно, так и в сочетании с традиционными методами лечения опухолей: химиотерапией и радиотерапией.

Лечение рака молочной железы – один из ведущих примеров применения методов с использованием таргетных препаратов, что значительно повысило эффективность как профилактической терапии, так и терапии пациентов с распространенными, метастатическими формами болезни.

Исторически одной из первых “молекулярных целей” таргетной терапии был клеточный рецептор эстрогена – женского полового гормона, который играет важную роль в развитии и течении многих форм рака молочной железы. Присоединение эстрогена к эстроген-рецептору (ЕR) влечет активацию специфических генов, которые стимулируют рост и размножение опухолевой клетки. Исследования показали, что воздействие на клетки, имеющие эстроген-рецепторы (ER – позитивные опухоли), путем блокирования этих рецепторов, является эффективным методом лечения рака молочной железы. Препараты, блокирующие эстроген-рецепторы и препятствующие присоединению эстрогена носят название селективных эстроген-рецептор модуляторов и включают Тамоксифен и Торемифен (Фарестон®). Препарат, Фулвестрант (Фазлодекс®), блокируя эстроген-рецепторы, ведет к их разрушению, что значительно снижает уровень эстроген-рецепторов в клетке.

Другой класс таргетных препаратов, влияющий на рост ER-позитивных опухолей молочной железы представлен “ингибиторами ароматазы”. Ароматаза — специфический белок (энзим) необходимый для выработки эстрогена. Блокирование активности ароматазы ведет к снижению уровня эстрогена в организме, что, в свою очередь, подавляет жизнедеятельность раковых клеток, нуждающихся в эстрогене как стимуляторе роста. Ингибиторы ароматазы применяются у женщин после естественного или индуцированного наступления менопаузы, так как функционирующие яичники способны вырабатывать такое количество ароматазы, что полная ее блокада невозможна. Представителями этого класса препаратов являются Летрозол (Фемара®), Анастрозол (Аримидекс®), Экземестан (Аромазин®).

Следующий известный таргетный препарат – Трастузумаб (Герцептин®), “целью” которого служит рецептор человеческого епидермального фактора роста — 2 (human epidermal growth factor receptor 2, сокращенно — Her-2), вырабатывающийся некоторыми видами рака молочной железы и ряда других опухолей. Her-2 является частью механизма передачи сигналoв, ведущих к росту опухолевой клетки (т.н. сигналов — “активаторов роста”). Механизм действия Герцептина до конца не совсем понятен. Высказывается предположение, что, кроме блокады Her-2 на поверхности опухолевых клеток и предотвращения передачи сигналов-активаторов, Герцептин обладает способностью стимулировать иммунную систему организма к атаке клеток, имеющих высокую концентрацию Her-2.

Аналогичной активностью (предотвращение передачи сигналов-активаторов) при лечении опухолей молочной железы, имеющих высокую концентрацию Her-2, обладает препарат Лапатиниб (Тайкерб®), в русской транскрипции – Тайверб®.

В последнее время большой интерес привлекает группа препаратов-ингибиторов (блокаторов) PARP – белка, участвующего в различных клеточных процессах, в основном связанных с восстановлением повреждений ДНК, особенно в опухолевых клетках и так называемой “запрограмированной смертью клетки” или иначе апоптозом. Важность этих лекарств заключается в том, что они действуют в случаях наследственных опухолей с мутацией генов BRCA-1 и BRCA-2 и когда другие основные рецепторы (Her-2, ЕR, PR) опухоль не продуцирует, – так называемых “три-негативных опухолях” молочной железы. Препараты этой группы (Инипариб, Олапариб, Велипариб) сейчас широко исследуются, и уже имеются обещающие результаты их применения. Внедрение этих лекарств в практику будет еще одним успехом таргетнтой терапии опухолей молочной железы.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: